Endoxan 50 Mg 50 Draje

Formülü:

Her bir flakon, 1000 mg susuz siklofosfamide eşdeğer 1069.9 mg siklofosfamid monohidrat içerir.
Her bir çözücü ampul: İzotonik sodyum klorür içeren 2 adet 25 ml'lik çözücü ampul.

Farmakolojik özellikleri:

Endikasyonları:

ENDOXAN®, aşağıdaki durumlarda, kombine bir kemoterapi protokolü içinde ya da monoterapi olarak kullanılır.
Lösemiler: Akut ya da kronik lenfositik ya da miyelositik lösemiler
Habis lenfomalar: Hodgkin hastalığı, Hodgkin dışı lenfomalar, plasmasitoma
Metastaz yapmış ya da yapmamış habis solid tümörler: Over kanseri, testiküler kanser, meme kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri, nöroblastoma, Ewing sarkoma.
Progresif "otoimmün hastalıklar": örn. Romatoid artrit, psoriatik artropati, sistemik lupus eritematoz, skleroderma, sistemik vaskülit (örn. nefrotik sendrom ile), glomerülonefrit (örn. nefrotik sendrom ile), myasthenia gravis, otoimmün hemolitik anemi, soğuk aglutinin hastalıkları.
Organ nakillerinde immunosupresif tedavi

Kontrendikasyonları:

ENDOXAN® aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:
•Siklofosfamide karşı aşırı duyarlılığı bilinen kişilerde.
•Ciddi kemik iliği fonksiyon yetmezliği olanlarda (özellikle daha önceden sitotoksik preparat ve/veya radyoterapi uygulanmış olan hastalarda).
•Mesane enflamasyonunda (sistit).
•İdrar akışı engellendiğinde.
•Aktif enfeksiyon varlığında.
•Hamilelik ve laktasyon dönemlerinde.

Uyarılar/Önlemler:

Tedaviye başlamadan önce idrar yollarında herhangi bir tıkanıklığın, sistit, enfeksiyon ve elektrolit denge bozukluğunun olmadığından emin olunmalı, bu durumlar varsa tedavi edilmelidir.
Diğer sitostatikler gibi, genelde ENDOXAN® zayıf düşmüş ya da yaşlı hastalarda ve daha önceden radyoterapi almış hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Diabetes mellitus, kronik hepatit ya da böbrek yetmezliği olanlar gibi, immün sistemi zayıf olan hastalarda da yakın takip gereklidir.
ENDOXAN® ile tedavi sırasında, sistit ile birlikte mikro ya da makrohematüri görülürse durum normale dönünceye kadar ENDOXAN® tedavisi kesilmelidir.
Tedavi sırasında düzenli kan sayımları yapılmalıdır: Tedaviye başlarken her 5-7 günde bir ve lökosit sayısı 3.000/mm3'ün altına düşerse, her iki günde bir kan sayımı yapılmalıdır. Kan sayımının bazı durumlarda her gün yapılması gerekebilir. Uzun süreli tedavilerde, iki haftada bir yapılan kan sayımları genellikle yeterlidir. Eğer kemik iliği baskılanmasına bağlı bulgular ağırlık kazanırsa, eritrosit ve trombosit sayımları yapılması önerilir. Eritrosit varlığı açısından idrar sedimenti düzenli olarak kontrol edilmelidir.
Tümörlü hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, etanolle (alkol) birlikte oral düşük doz siklofosfamid tedavisi verilen deneklerde, preparatın antitümör aktivitesinde azalma gözlenmiştir. Alkolün kendisi siklofosfamide bağlı bulantı ve kusmayı artırabilir; bu nedenle siklofosfamidle tedavi edilen hastaların alkol kullanımı tekrar değerlendirilmelidir.
Tromboembolizm, DIK (yaygın damar içi pıhtılaşma) ya da hemolitik üremik sendrom gibi altta yatan hastalıktan kaynaklanan ancak hasta ENDOXAN®'ın da içinde bulunduğu kemoterapi ilaçları alırken daha yüksek oranda görülebilen bazı hastalıklar vardır.
Anti-emetiklerin zamanında uygulanmasına ve ağız hijyenine titizlikle dikkat edilmelidir.
Eğer siklofosfamid çözeltisi istemeyerek ven dışına enjekte edilir ise, genellikle sitostatik doku hasarı tehlikesi yoktur çünkü siklofosfamidin karaciğerde biyolojik olarak aktive edilmeden önce, böyle bir hasar yapması beklenmez. Çözeltinin damar dışına kaçması halinde hemen infüzyon durdurulmalı ve yerleştirilen kanül ile damar dışına çıkan solüsyon aspire edilmeli, bölge serum fizyolojik ile yıkanmalı ve ekstremite hareketsiz hale getirilmelidir.

Gebelik ve laktasyonda kullanımı
Gebelik kategorisi: D
Siklofosfamid tedavisi kadınlarda ve erkeklerde genotip anomalilere neden olabilir.
Gebeliğin ilk üç ayında siklofosfamid kullanımını gerektiren hayati bir endikasyon olması durumunda abortus için medikal konsültasyon gereklidir.
Gebeliğin ilk üç ayından sonra, eğer tedavi ertelenemiyor ise ve hasta gebeliğini sürdürmek istiyorsa, hastaya teratojenik etki riskinin küçük olmakla birlikte mevcut olduğunu bildirmek koşuluyla kemoterapi uygulanabilir.
Kadınlar ENDOXAN® kullanımı sırasında gebe kalmamalıdır. Bu uyarıya rağmen tedavi sırasında gebe kalınmış ise, genetik konsültasyon yapılmalıdır.
Siklofosfamid anne sütüne geçtiği için, tedavi sırasında anneler bebeklerini emzirmemelidirler.
ENDOXAN® tedavisi uygulanacak olan erkekler, tedaviden önce, sperm preservasyonu yapmaları için bilgilendirilmelidirler.
Kemoterapi sona erdikten sonra, kadında ve erkekte gebelik açısından korunma süresi, primer hastalığın prognozuna ve kişilerin çocuk sahibi olma isteklerine bağlıdır.

Araç ve makine kullanmaya etkisi
Siklofosfamid uygulandığında; bulantı, kusma gibi dolaşımda yetersizliklerle sonuçlanabilecek yan etkilerin olasılığı nedeniyle; hekim, hastanın trafiğe girme ya da makine kullanma yeterliliği konusunda özel karar vermelidir.

Yan etkiler/Advers etkiler:

ENDOXAN® alan hastalarda, birçok durumda geri dönüşümlü olan ve doza bağlı, aşağıdaki yan etkiler görülebilir:

Kan ve kemik iliği:
Uygulanan doza bağlı olarak, lökopeni, trombositopeni ve anemiyi de içerecek şekilde, değişik derecelerde kemik iliği baskılanması meydana gelebilir. Ateşin eşlik ettiği ya da etmediği lökopeni ve buna bağlı olarak (bazen yaşamı tehdit eden) sekonder enfeksiyonların gelişmesi beklenebilir. Trombositopeniye bağlı olarak kanama riski artar. Lökosit ve trombosit nadirleri normal olarak tedavinin başlamasından 1-2 hafta sonra görülür ve 3-4 hafta içinde normale döner. Aneminin ortaya çıkması için genellikle birkaç tedavi kürü gerekmektedir. Daha önceden kemoterapi ve/veya radyoterapi ile tedavi edilmiş hastalarda ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, daha ciddi bir kemik iliği baskılanması beklenmelidir.
Diğer miyelosupresif preparatlar ile bir kombinasyon tedavisi doz ayarlamasını gerektirebilir. Tedavi periyodunun başlangıcında, kan sayımlarına göre sitotoksik ilaçların dozunun ayarlanması ve sitotoksik ilaçların en düşük ayarlanmış dozajı ile ilgili tablolara bakılması önerilir.

Gastrointestinal yan etkiler:
Bulantı ve kusma gibi gastrointestinal yan etkiler, doza bağlı advers etkilerdir. Hastaların %50'sinde, orta ve şiddetli düzeyde yan etkiler görülebilir. Nadiren, anoreksi, ishal, kabızlık ve stomatitten ülserasyona kadar değişen mukoza enflamasyonu bulguları (mukozit) görülebilir. İzole hemorajik kolit vakaları bildirilmiştir.

Böbrekler ve üriner sistem:
Siklofosfamid metabolitleri, idrar yoluyla uzaklaştırıldıktan sonra, üriner sistemde özellikle de mesanede değişikliklere yol açar. Hemorajik sistit, mikrohematüri ve makrohematüri, ENDOXAN® tedavisine bağlı olarak en sık görülen doza bağlı komplikasyonlardır ve tedavinin kesilmesini gerektirir. Başlangıçta sistit sterildir fakat sekonder mikrobiyal kolonizasyon görülebilir. Nadir olgularda, ölümle sonuçlanan ağır hemorajik sistit bildirilmiştir. Mesane duvarında ödem, subüretral kanama, fibroz ile birlikte interstisiyel enflamasyon ve giderek mesane duvarında sertleşme gibi değişiklikler gözlenmiştir.
Renal lezyonlar (özellikle geçmişinde renal fonksiyon yetmezliği olması durumunda), yüksek dozlardan sonra ender görülen bir yan etkidir.
Mesna kullanımı ya da yeterli hidrasyon, bu ürotoksik yan etkilerin sıklığını ve şiddetini önemli ölçüde azaltabilir.

Genital sistem:
Alkilasyon yoluyla etki göstermesi nedeniyle, siklofosfamidin spermatogenez üzerinde, azospermi ya da kalıcı oligospermi ile sonuçlanabilen, kısmen geri dönüşümsüz bozulmalara neden olabileceği düşünülebilir. Her iki cinste de kısırlığa yol açabilir. Kısırlığın ortaya çıkması, doza, tedavinin süresine ve tedavi sırasında gonadların durumuna bağlıdır.
Siklofosfamidle tedavi edilen kadınların önemli bir kısmında, gonadotropin salınımının artmasına ve östrojen salınımının azalmasına bağlı olarak amenore görülebilir. Tedavinin kesilmesinden sonraki birkaç ay içerisinde, menstrüel siklus normale döner. Puberte öncesinde tedavi edilen genç kızlarda genellikle sekonder seks karakterleri gelişir ve menstrüel siklus düzenlidir. Puberte öncesi dönemde uzun süreli siklofosfamid tedavisine bağlı olarak, germ hücrelerinin tamamen yok olmasıyla birlikte over fibrozu görülebilir.
Erkeklerde, siklofosfamid tedavisi sonrası oligospermi ya da azospermi ile birlikte gonadotropin salınımı artar. Testosteron salınımı normaldir. Bu hastalarda cinsel potens ve libido etkilenmez. Puberte öncesi tedavi edilen erkek çocuklarda, sekonder seks karakterleri gelişir. Oligospermi, azospermi ve gonadotropin salınımında artış görülür. Testiküler atrofi gelişebilir.

Karaciğer:
Nadiren, ilgili laboratuar parametrelerinde (ALT, AST, gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirubin) yükselme ile belirlenen, karaciğer fonksiyonlarında bozulma bildirilmiştir.
Allojenik kemik iliği transplantasyonu sırasında busulfan ya da tüm vücut radyoterapisi ile kombine olarak yüksek doz siklofosfamid uygulanan hastaların yaklaşık %15-50'sinde veno-oklüziv hastalık gözlenmiştir. Buna karşılık, veno-oklüziv hastalık tek başına yüksek doz siklofosfamid alan aplastik anemili hastalarda nadiren görülmüştür. Sendrom, tipik olarak transplantasyondan 1-3 hafta sonra gelişmekte ve ani kilo artışı, hepatomegali, assit ve hiperbilirubinemi ile karakterize olmaktadır.
Hastalarda, veno-oklüziv hastalık gelişmesi açısından bilinen risk faktörleri, daha önceden var olan karaciğer fonksiyon bozuklukları ve özellikle bir alkilasyon preparatı olan busulfanın içinde bulunduğu yüksek doz kemoterapiye bağlı, hepatotoksik ilaç tedavisidir.

Kardiyovasküler etkiler:
Özellikle yüksek doz siklofosfamid (120-140 mg/kg) kullanımından sonra, sitotoksik ilaçların neden olduğu aritmi, EKG değişiklikleri ya da LVEF (örn. miyokard enfarktüsü) gibi bulgularla karakterize olan sekonder kardiyomiyopati bildirilmiştir. Ayrıca, kalp bölgesine uygulanan radyoterapiden sonra ve/veya antrasiklin ya da pentostatin ile birlikte kullanımlarda, siklofosfamidin kardiyotoksisitesinde artış olduğuna dair bulgular vardır. Bu açıdan, daha önceden bilinen kalp rahatsızlığı olan hastalara özel bir dikkatle yaklaşılması ve düzenli elektrolit kontrolü yapılması gerekliliği akılda tutulmalıdır.

Sekonder tümörler:
Diğer sitotoksik tedavilerde olduğu gibi, siklofosfamid ile tedavi, geç sekeller olarak, sekonder tümör ve prekürsörleri için de risk taşıyabilir. Üriner sistemde kanser gelişmesi riskinin yanısıra, kısmen akut lösemilere kadar ilerleyebilen miyelodisplastik değişikliklerde artış olur. Hayvan çalışmaları, yeterli mesna kullanımı ile mesane kanseri riskinin önemli ölçüde azalabileceğini kanıtlamıştır.

Diğer advers etkiler:
Sık bir yan etki olan alopesi genellikle geri dönüşümlüdür. Avuç içlerinde, tırnaklarda ve ayak tabanlarında pigment değişimleri de bildirilmiştir.
Ayrıca, aşağıdaki yan etkiler gözlenmiştir:
•Hiponatremi ve su retansiyonu ile birlikte uygunsuz ADH sekresyonu sendromu (Schwartz-Bartter sendromu).
•Cilt ve mukozalarda enflamasyon.
•Bazı olgularda şoka kadar gidebilen, ateşin eşlik ettiği aşırı duyarlılık
reaksiyonları.
•Geçici bulanık görme ve baş dönmesi atakları.
•Nadiren akut pankreatit.
•Çok nadir olgularda (< %0.01), Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi ciddi reaksiyonlar bildirilmiştir.

Beklenmeyen bir etki görüldüğünde, doktorunuza başvurunuz.

İlaç etkileşimleri:

Allopurinol ya da hidroklorotiazid ile birlikte uygulandığında, sülfonil ürelerin miyelosupresif etkileri ve kan glukozunu düşürücü etkileri artabilir.
Fenobarbital, fenitoin, benzodiazepinler ya da kloralhidratın yakın zamanda kullanılmış olması ya da birlikte kullanımları halinde, mikrozomal karaciğer enzim indüksiyonu olasılığına neden olabilir.
Siklofosfamid bağışıklık sistemini baskılayıcı bir etkiye sahip olduğu için, hastada aşılara karşı daha zayıf cevap alınmasına yol açabilir. Preparatın canlı aşılarla birlikte uygulanması, aşıya bağlı enfeksiyon gelişmesine neden olabilir.
Depolarizan kas gevşeticileri (örn. süksinilkolinin halojenli tuzları) ile birlikte uygulanması durumunda, psödokolinesteraz konsantrasyonundaki azalma nedeniyle, uzun süreli apne gelişebilir.
Kloramfenikol ile birarada kullanılması siklofosfamidin yarı ömrünün uzamasına ve metabolizasyonunda gecikmeye neden olabilir.
Antrasiklinler ve pentostatin, siklofosfamidin potansiyel kardiyotoksisitesini artırabilir. Kardiyotoksik etkide benzer bir artışın, kalp bölgesine uygulanan radyoterapiden sonra siklofosfamid kullanılması durumunda da görülebilme olasılığı vardır.
Tek bir olguda akut su intoksikasyonu bildirilmiş olduğundan, indometazin ile birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Kinolon grubu antibiyotiklerle birlikte kullanıldığında, antimikrobiyal etkisinin azalmasına neden olabilir.
Digoksinin serum düzeylerinde azalmaya yol açabilir.
Tiazid diüretikleri, siklofosfamid uygulamasına bağlı olarak gelişen lökopeniyi uzatabilir.
Siklofosfamid uygulaması, vücuttaki antikoagülan etkiyi artırabilir.
Greyfurtun içerisinde siklofosfamidin aktivasyonunu ve dolayısıyla etkinliğini bozan bir madde bulunduğu için, hasta tedavi sırasında greyfurt yememeli ya da greyfurt suyu içmemelidir.

Geçimsizlik
Benzil alkol içeren solüsyonlar, siklofosfamidin stabilitesini bozabilir.

Kullanım şekli ve dozu:

ENDOXAN® sadece deneyimli hekimler tarafından uygulanmalıdır.
Dozaj, her hasta için bireysel olarak saptanmalıdır.
Başka şekilde önerilmedikçe, aşağıda belirtilen dozlarda kullanımı önerilir:
•Yetişkinler ve çocuklarda devamlı uygulama için günde 3-6 mg/kg
(120-240 mg/m2'ye eşdeğer).
•Aralıklı uygulama için, 2-5 gün aralıklarla 10-15 mg/kg (400-600
mg/m2'ye eşdeğer).
•Yüksek doz aralıklı uygulama için, örn. 20-40 mg/kg (800-1600
mg/m2) ve daha yüksek dozlar (örn. kemik iliği nakli öncesi için) 21
28 günlük aralıklarda

Çözeltinin hazırlanması
Enjeksiyona uygun bir solüsyon hazırlamak için flakon içindeki kuru toz maddeye, çözücü olarak izotonik sodyum klorür eklenir (50 ml).
Çözücünün eklenmesinden sonra flakonların iyice çalkalanmasıyla, flakon içeriği kolayca çözülebilir. Eğer madde hemen ve tamamen çözünmüyor ise, flakonun birkaç dakika süreyle, kendi halinde beklemeye bırakılması tavsiye edilir.
Flakon içeriğinin suda çözülmesiyle hazırlanan solüsyon intravenöz uygulama için uygundur (tercihan infüzyon şeklinde). Kısa süreli intravenöz infüzyon için, hazırlanmış olan ENDOXAN® solüsyonu örneğin 500 ml'lik bir toplam hacim oluşturmak üzere Ringer solüsyonu, izotonik sodyum klorür solüsyonu ya da dekstroz solüsyonuna ilave edilir.
İnfüzyon süresi, hacme bağlı olarak, 30 dakika ile 2 saat arasında olabilir.
Yukarıda önerilen dozlar genellikle ENDOXAN® monoterapi olarak uygulandığında önerilen dozlardır. Benzer toksisiteye sahip diğer sitostatiklerle kombine kullanıldığında dozu azaltmak ya da tedavisiz dönemlerin süresini uzun tutmak gerekebilir.
Karaciğer ya da renal yetmezlik durumunda doz ayarlaması
Ciddi karaciğer ya da renal yetmezlik durumunda dozu azaltmak gerekir. Dozu, serum bilirubin düzeyleri 3.1-5 mg / 100 ml değerleri arasında olduğunda %25 ve glomerüler filtrasyon miktarı dakikada 10 ml'nin altına düştüğünde %50 kadar azaltmak gerekir. Siklofosfamid diyalizle vücuttan temizlenebilir.
Tedavinin süresi ve aralıkları, ilacın kullanıldığı endikasyona, uygulandığı kombine kemoterapi şemasına, hastanın genel sağlık durumuna, laboratuvar parametrelerine ve kan hücre sayımlarının normale dönmesine bağlıdır.
Hastaya yeterli miktarda sıvı desteği verilmesine ve üriner sistem koruyucusu bir preparat olan mesna uygulanmasına dikkat edilmelidir.
ENDOXAN®'ın hazırlanmasında ve kullanılması sırasında, sitotoksik preparatlar için uygulanan güvenlik önlemlerine uyulmalıdır.

DOZ AŞIMI
Siklofosfamidin herhangi bir spesifik antidotu bilinmediğinden, her kullanılışında büyük dikkat gösterilmelidir. Siklofosfamid diyaliz edilebilir. Bu nedenle, herhangi bir intihar amaçlı ya da kaza ile doz aşımı ya da intoksikasyon durumunda hemen hemodiyaliz uygulanması tavsiye edilir. Diyalizatta metabolize olmamış siklofosfamidin konsantrasyonundan 78 ml/dak.'lık bir diyaliz klirensi hesaplanmıştır (normal renal klirens 5-11 ml/dak. civarındadır). Bir diğer çalışma grubu 194 ml/dak.'lık bir değer bildirmiştir. 6 saat diyalizden sonra, uygulanan siklofosfamid dozunun %72'si diyalizatta bulunmuştur. Doz aşımı durumunda, diğer reaksiyonlara oranla, kemik iliği baskılanması ve daha çok lökopeni beklenir. Kemik iliği baskılanmasının şiddeti ve süresi doz aşımının derecesine bağlıdır. Kan sayımı kontrollerinin sık olarak yapılması ve hastanın izlenmesi gerekir. Eğer nötropeni gelişirse, enfeksiyon profilaksisi yapılmalı ve enfeksiyon gelişmişse antibiyotiklerle yeterli şekilde tedavi edilmelidir. Eğer trombositopeni gelişirse, ihtiyaca göre trombosit replasmanı sağlanmalıdır. Herhangi bir ürotoksik etkiden kaçınmak için, mesna ile sistit profilaksisi yapılması esastır.

Anahtar Kelimeler: Endoxan 50 Mg 50 Draje prospektüsü, neler için kullanılır, etkileri, Endoxan 50 Mg 50 Draje yan etkileri, Endoxan 50 Mg 50 Draje fiyatı, ilaç bilgileri