Holoxan 500 Mg {1 Flakon + 13 ml'lik 1 Çözücü Ampul}

Formülü:

Bir flakon 500 mg ifosfamid içerir.
Bir çözücü ampul: 13 ml enjeksiyonluk su içerir.

Farmakolojik özellikleri:

Endikasyonları:

HOLOXAN®, bronş karsinomu, over karsinomu, testis tümörleri, meme karsinomu, yumuşak doku sarkomu, pankreas karsinomu, hipernefroma, endometriyal karsinom ve malign lenfomalar gibi ifosfamid tedavisine duyarlı, cerrahi müdahele yapılamayan malign tümörlerde endikedir.

Kontrendikasyonları:

HOLOXAN®, 500mg flakon aşagıdaki durumlarda kontrendikedir:
*İfosfamide bilinen aşırı duyarlılık
*kemik iliği fonksiyonunda ciddi azalma (özellikle önceden sitotoksik ajanlar veya radyoterapi almış hastalarda)
*enfeksiyon mevcudiyeti
*böbrek fonksiyonu bozukluğu ve/veya üriner akımın engellenmesi
*sistit
*hamilelik
*emziren anneler

Uyarılar/Önlemler:

Tedaviye başlamadan önce, idrar yollarındaki herhangi bir tıkanıklığın; sistit; enfeksiyonlar ve elektrolit dengesizliklerinin düzeltilmesi gerekir. Genel olarak, diğer sitostatikler gibi, HOLOXAN® zayıf düşmüş veya yaşlı hastalarda ve daha önce radyoterapi uygulanmış hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Diabetes mellitus, kronik hepatik ve renal yetmezlik gibi immün sistemi zayıflamış hastalarda özel dikkat gerektirirler. Beyin metastazı olan, serebral semptomları ve/veya böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalar da keza yakın gözlem altında tutulmalıdır.
Ürotoksik etkisi nedeniyle, ifosfamid daima mesna ile kombine olarak kullanılmalıdır. Dozların bölünmesi, yeterli hidrasyon, sıvı dengesinin korunması ve özellikle mesna (Uromitexan®) ile birlikte kullanım, hemorajik sistitin sıklığını ve şiddetini önemli ölçüde azaltabilir. İfosfamidin diğer toksik etkileri ve terapötik etkileri mesna ile etkilenmemektedir. Tedavi sırasında, mikro- ve makro-hematüri ile birlikte sistit gelişir ise, bu durum normale dönünceye kadar tedaviye ara verilmelidir.
Düzenli olarak kan sayımlarının, renal fonksiyon testlerinin ve idrar sedimenti dahil idrar analizlerinin yapılması gereklidir.
Antiemetiklerin zamanında kullanılmaları tavsiye edilir, ancak HOLOXAN® ile birlikte kullanılan antiemetiklerin MSS üzerinde ilave etkileri olduğu da akıldan çıkarılmamalıdır.
Ateş veya şiddetli lökopeni antibiyotik ve/veya antimikotiklerin profilaktik olarak kullanımlarını gerektirebilir.
Yeterli diürez sağlanması gereklidir.
Titiz bir ağız hijyeni temin edilmelidir.
Sık olarak, hayatı tehdit eden enfeksiyonlar açısından lökositopeni ve kanama riskinden dolayı trombositopeni dikkate alınmak zorundadır. Lökosit ve trombosit nadirleri normal olarak tedavinin başlamasından bir iki hafta sonra görülebilir ve üç-dört hafta içinde iyileşir. Anemi genellikle birkaç tedavi küründen sonra görülür. Diğer miyelosupresif ajanlar ile bir kombinasyon tedavisi doz ayarlaması gerektirebilir. Yüksek tek doz
uygulaması, fraksiyonlu doz rejiminden daha sık olarak lökositopeniye yol açmaktadır. Önceden kemoterapi ve/veya radyoterapi almış hastalarda veya böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda, daha şiddetli bir miyelosupresyon beklenebilir. Diğer sitostatiklerle olduğu gibi ifosfamid ile, sikluslar arasında olduğu gibi, her kemoterapiden önce de kan sayımları yapılmalıdır. Kan tablosuna göre, uygun doz ayarlaması (bkz. tablo) yapılmalıdır.
Çocuklarda raşitizm veya erişkinlerde osteomalazi riskinden dolayı, tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında ve sonrasında, glomerüler ve tübüler böbrek fonksiyonları kontrol edilmeli ve değerlendirilmelidir.
İfosfamid ile uzun süreli tedavi sırasında, yeterli diürez ve renal fonksiyonun düzenli kontrolü gerekir. Bu özellikle çocuklar için geçerlidir. Nefropati başlangıcı durumunda, ifosfamid ile tedaviye devam edilirse, geri dönüşümsüz böbrek hasarı beklenmelidir. Dikkatli bir risk/yarar oranı değerlendirmesi yapılmalıdır.
Tek taraflı nefrektomize hastalarda, renal fonksiyon yetmezliği olan hastalarda ve daha önce nefrotoksik ilaçlarla (örn. sisplatin) tedavi edilmiş hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda, miyelotoksisite, nefrotoksisite ve serebral toksisitenin sıklık ve şiddeti artar.
İfosfamidin sebep olduğu MSS toksisitesi nedeniyle, hastalar dikkatli olarak izlenmelidir. Ensefalopati gelişmesi durumunda, ifosfamid uygulaması kesilmek zorundadır ve daha sonra tekrar kullanılmamalıdır.
İfosfamid nedenli ensefalopati durumunda, MSS üzerinde etkili ilaçlar (örn. antiemetikler, trankilizanlar, narkotikler veya antihistaminler) mümkünse kesilmeli veya özel dikkatle kullanılmalıdır.
Sitotoksik tedavilerde genellikle (ve özellikle alkilleyici ajanlarla) olduğu gibi, ifosfamid ile tedavi geç sekel olarak sekonder tümör riski taşımaktadır. Hepatik veya renal yetmezlik durumlarında, tedaviye başlamadan önce, HOLOXAN® kullanımı her hasta için bireysel olarak değerlendirilmek zorundadır. HOLOXAN® tedavisi altındaki hastaların daha sık olarak izlenmesi tavsiye edilir.
Diabetli hastalarda gereğinde antidiabetik tedaviyi zamanında modifiye etmek için, kan şekeri seviyesi düzenli olarak kontrol edilmelidir.
Hamilelerde ve emziren annelerde kullanımı: Hamileliğin ikinci yarısında ancak hayati endikasyon varsa kullanılmalıdır. İfosfamid genotip anomalilere neden olabilir. İlacın kullanımı sırasında hamile kalınmasını önlemek için korunma tedbirleri alınmalıdır. Buna rağmen hastanın hamile kalması durumunda hamileliğe son verilmelidir.
Anneler, HOLOXAN® ile tedavi edildikleri sürece emzirmemelidir.
Gebelik kategorisi "D"dir.

Yan etkiler/Advers etkiler:

HOLOXAN® tedavisi uygulanan hastalarda aşağıdaki yan etkiler görülebilir.
Doza bağlı olarak, farklı derecelerde kemik iliği supresyonu (lökositopeni, trombositopeni ve anemi) görülebilir.
Hemorajik sistik (makro- ve mikro-hematüri) ifosfamidin sık görülen, doza bağımlı bir komplikasyonudur.
Serum kreatininde bir artış, kreatinin klerensinde bir azalma ve proteinüri ile birlikte glomerüler renal fonksiyon bozuklukları arasıra ve hiperaminoasidüri, fosfatüri, asidoz veya proteinüri gibi tübüler renal fonksiyon bozuklukları daha sık olarak görülebilir. Şiddetli nefropatiler nadirdir. Glomerüler renal fonksiyon bozuklukları için muhtemel risk faktörleri ilacın yüksek dozları ve platin içeren kombine tedavilerdir. Tübüler renal fonksiyon bozuklukları için risk faktörleri daha önceki nefroktomi, platin havi ilaçlar ile birlikte tedaviler veya birlikte böbrekleri ya da kalan böbreği de kapsayacak şekilde karın boşluğunun da ışınlanmasıdır.
Nadir durumlarda, kronik tübüler böbrek bozuklukları olan hastalarda raşitizm veya yetişkinlerde osteomalazi gelişebilir. Buna zemin hazırlayıcı faktörler ilacın oldukça yüksek kümülatif dozları, yaşın küçüklüğü (özellikle 3 yaştan daha küçük olma)'dür.

Vak'aların % 10-20'sinde, tedavinin başlamasından sonra birkaç saat ila birkaç gün içinde ensefalopati görülür ve gelişir. Risk faktörleri, genel sağlık durumunun zayıf olması, renal fonksiyon yetmezliği (kreatinin >1.5 mg/dl), nefrotoksik ilaçlarla (örn. sisplatin) daha önceki tedaviler ve postrenal obstrüksiyonlar (örn. pelvik tümörler). Diğer muhtemel risk faktörleri ileri yaş, geçmişte aşırı alkol kullanımı, serum albümin veya hidrojen karbonat seviyelerinde azalma, hepatik disfonksiyon veya antiemetik ilaçlarla birlikte yüksek doz tedavidir. Ensefalopatinin en bilinen semptomu uyku hali ve komaya kadar ilerleyebilen sersemlik hissidir. Diğer semptomlar takatsizlik, unutkanlık, depresif psikoz, oryantasyon bozukluğu, hareketsiz duramama, konfüzyon, halüsinasyonlar, beyincik ile ilgili semptomlar, idrar tutamama ve konvülsiyonlar olabilir. Ensefalopatiler genellikle reversibldir ve son ifosfamid uygulamasından sonra birkaç gün içinde kendiliğinden kaybolurlar. Şiddetli tablolar nadirdir ve ölümler sadece birkaç vak'ada görülmüştür
ve çok yüksek ilaç dozları ile bağlantılı olmuştur. Bölünmüş doz rejimi ile, ensefalopatiler daha az sıktır ve daha az şiddetlidir.

Diğer advers etkiler:
Bulantı ve kusma doza bağımlı yan etkilerdir. Vak'aların % 50 kadarında orta ya da şiddetli formları görülebilir. Diğer bir sık yan etki geri dönüşümlü saç dökülmesidir ve dozaja ve tedavi süresine bağlı olarak hastaların hemen hemen %100'ünde görülebilir. Alkilleyici etki mekanizması nedeniyle, HOLOXAN® bazen irreversibl olarak spermatogenez yetmezliğine neden olabilir ve azospermi veya kalıcı oligospermi ile sonuçlanabilir; ovülasyon bozuklukları nadiren irreversibldir ve nadiren amenore veya dişi seks hormonlarının seviyelerinde azalma ile sonuçlanabilir.
İlaveten çok az sayıda da olsa aşağıdaki yan etkiler için bildirimler olmuştur:
*kronik interstiyel pulmoner fibroz; toksik alerjik pulmoner ödem
*hiponatremi ve su retansiyonu ile birlikte SIADH (ADH sekresyon yetmezliği sendromu, Schwartz-Bartter sendromu); hipokalemi
*akut pankreatit
*cilt ve mukoz membranlarda enflamasyon
*aşırı duyarlılık reaksiyonları (birkaçında şoka kadar ilerleme)
*bulanık görme ve baş dönmesi
Karaciğer enzimlerinde ve/veya bilirubin seviyelerinde bir artış da seyrek olarak görülebilir. Anoreksi, diyare, konstipasyon, flebit veya pireksia daha ender olarak görülebilir. Polinöropati, pnömonit, zayıf görme veya radyasyona reaksiyonda bir artış çok az kişide görülmüştür.

UYGULAMA KLİNİKTE DENEYİMLİ BİR ONKOLOG TARAFINDAN YAPILIR.

İlaç etkileşimleri:

Diğer sitostatikler veya radyasyon ile etkileşimin bir sonucu olarak miyelotoksisitesi artabilir. İfosfamid ışınlama sonucu oluşan cild reaksiyonlarını şiddetlendirebilir.
Sisplatin, aminoglikozitler, asiklovir veya amfoterisin B gibi nefrotoksik ajanların HOLOXAN® kullanımı öncesinde veya beraberinde kullanımı ifosfamidin nefrotoksik etkisini ve keza sonuçta hematotoksik ve nörotoksik (MSS) etkilerini artırabilir.
Çok yüksek ifosfamid dozlarından sonra ve/veya önceden veya birlikte kullanılan antrasiklinler ile, supraventriküler veya ventriküler aritmiler ve ST-T segment değişiklikleri ve kalp yetmezliği için birkaç bildirim olmuştur. Bu nedenle, düzenli olarak elektrolit seviyelerinin izlenmesi ve geçmişinde kalp hastalığı olan hastalara verildiğinde özel dikkat gösterilmesi gerekmektedir.
İfosfamidin immünosupresif etkisi nedeniyle, uygulanan aşılara yetersiz cevap alınabilir. Canlı virüs aşılarında "aşı bölgesi yaraları" oluşabilir.
İfosfamid ile birlikte kullanımı warfarinin antikoagülan etkisini arttırabilir ve hemoraji riskini artırabilir.
Siklofosfamid ile benzer şekilde, aşağıdaki etkileşimlerin görülmesi muhtemeldir:
*Allopurinol veya hidroklorotiazidin birlikte uygulanmasıyla miyelosupresif etki artabilir.
*Klorpromazin, triiyodotironin veya disülfiram gibi aldehid dehidrojenaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında etkisi ve toksisitesi artabilir.
*HOLOXAN® kullanımı sülfonilürelerin hipoglisemik etkilerini artırabilir.
*Yakın zamanda veya birlikte kullanılmaları halinde, fenobarbital, fenitoin veya kloral hidrat mikrozomal karaciğer enzimlerini muhtemelen indükleyeceği için ifosfamidin daha hızlı metabolize olmasına yol açabilir.
*Süksametoniumun adale gevşetici etkisini artırabilir.

Kullanım şekli ve dozu:

Dozaj, her hasta için bireysel olarak ayarlanmalıdır. Tedavi, sadece onkolojide deneyimli hekimler tarafından uygulanmalıdır.
Yetişkinlerde tek ilaçla tedavide, en yaygın uygulama biçimi bölünmüş dozlara dayanmaktadır.
Genel olarak, HOLOXAN® 5 gün arka arkaya, günde 1.2-2.4 g/m2'lik
(60 mg/kg'a kadar) bölünmüş dozlarda intravenöz olarak verilir
(bu infüzyonların süresi, hacme bağlı olarak 30-120 dakika kadardır). HOLOXAN® keza, genellikle 24 saatlik bir uzun süreli infüzyon halinde olmak üzere, tek bir yüksek doz olarak da verilebilir. Bu doz genellikle 5 g/m2 (125 mg/kg)'dir ve her siklus için 8 g/m2 (200 mg/kg)'den fazla olmamalıdır. Tek yüksek doz daha yüksek hematolojik, ürolojik, nefrolojik ve MSS toksisitelerine yol açabilir.
Çözeltide ifosfamid konsantrasyonlarının %4'ü aşmamasına dikkat edilmelidir.
Diğer sitostatiklerle kombinasyon tedavilerinde, doz tedavi protokolünün tipine göre ayarlanmalıdır.
Tedavi kürleri 3-4 hafta ara ile tekrarlanabilir. Aralıklar kan sayımına ve herhangi bir advers veya yan etkideki iyileşmeye bağlı olacaktır.

Çözeltinin hazırlanması:
HOLOXAN®'ın uygulama için hazırlanması ve uygulanması sırasında, sitotoksik ajanlarla çalışmada kullanılan güvenlik tedbirleri alınmalıdır.
Uygulama öncesinde %4'lük bir isotonik çözelti hazırlamak için; flakonun toz içeriği, çözücü ampuldeki 13 ml enjeksiyonluk suyun ilavesi ile çözündürülür.

Enjeksiyonluk suyun ilavesinden sonra, 0.5-1 dakika süreyle flakonlar iyice
çalkalanır ise, toz içerik kolaylıkla çözülür. Eğer madde hemen ve tamamen
çözünmez ise, çözeltinin birkaç dakika için beklemeye bırakılması tavsiye edilir. Çözücü ilavesiyle hazırlanan HOLOXAN® çözeltisi 24 saat içinde kullanılmalıdır. HOLOXAN® çözeltisi uygulanmadan önce bekletilecek olursa buzdolabında (< 8°C) muhafaza edilmelidir. Kısa süreli IV infüzyon için (takriben 30-120 dak.), yukarıda verilen şekilde hazırlanmış olan HOLOXAN® çözeltisi 250 ml Ringer veya %5 glukoz solüsyonları veya serum fizyolojik ile seyreltilmelidir. 1-2 saat süren daha uzun süreli infüzyonlar için bu dilüsyonun 500 ml Ringer solüsyonu veya %5 glukoz solüsyonu veya serum fizyolojik ile yapılması tavsiye edilir. Yüksek doz HOLOXAN®'ın 24 saatlik devamlı infüzyonları için, hazırlanmış HOLOXAN® çözeltisi, örn. 5 g/m2, 3 litre %5 glukoz solüsyonu ve/veya serum fizyolojik ile seyreltilmelidir.

Not:
İfosfamidin sitostatik etkisi, sadece karaciğerde aktivasyondan sonra görüldüğünden, ven dışına kaçan enjeksiyonlar durumunda dokuya hasar verme tehlikesi yoktur.

DOZ AŞIMI ve TEDAVİSİ
İfosfamid için bilinen herhangi bir antidot olmadığından, her kullanıldığında büyük dikkat gösterilmesi tavsiye edilir. İfosfamid in vitro olarak diyaliz edilebilir. Bu nedenle, herhangi bir intihar amaçlı veya kaza ile alınmış aşırı doz veya intoksikasyon tedavi edilirken, hızlı hemodiyaliz endikedir. Doz aşımı durumunda, diğer reaksiyonlar arasında myelosupresyon, daha çok lökositopeni beklenir. Miyelosupresyonun şiddeti ve süresi doz aşımının derecesine bağlıdır.
Sık kan sayımı kontrolü ve hastanın sık izlenmesi gerekir. Eğer nötropeni gelişirse, enfeksiyon için profilaksi uygulanmalı ve gelişen enfeksiyonlar antibiyotikler ile yeterince tedavi edilmelidir. Eğer trombositopeni gelişirse ihtiyaca göre trombosit takviyesi yapılmalıdır. Şiddetli hemorajik sistitten kaçınmak için sistit profilaksisi yapılmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Holoxan 500 Mg {1 Flakon + 13 ml'lik 1 Çözücü Ampul} prospektüsü, neler için kullanılır, etkileri, Holoxan 500 Mg {1 Flakon + 13 ml'lik 1 Çözücü Ampul} yan etkileri, Holoxan 500 Mg {1 Flakon + 13 ml'lik 1 Çözücü Ampul} fiyatı, ilaç bilgileri